وظل يعمل بالبحرية الأمريكية حتى تقاعد فى عام 1981. وبعد تقاعده ترشح لعضوية مجلس النواب عام 1982 لأربع سنوات ثم حصل على عضوية مجلس الشيوخ عن ولاية أريزونا لأكثر من 30 عاما كان خلالها صوتا مؤثرا فى الكونجرس وترأس لجنة القوات المسلحة فى عام 2015.

 كان ماكين من أشد مؤيدى حرب العراق، ودافع عن زيادة القوات الأمريكية فيها فيما بعد من أجل وقف العنف، لكن هذا لم يمنعه من وصف دونالد رامسفيلد، وزير الدفاع الأمريكى فى عهد جورج بوش، بأنه من أسوأ وزراء الدفاع فى التاريخ، كما انتقد الطريقة التى تعامل بها بوش مع حرب العراق. وعارض ماكين أيضا ترحيل المشتبه فى صلاتهم بالإرهاب إلى سجون سرية فى دول تستخدم أساليب تحقيق غير قانونية.

واصطدم ماكين مع المحافظين مرارا بسبب ما رأوا أنه تهاونا من جانبه فى معالجة بعض القضايا مثل الهجرة والإجهاض وزواج المثليين. وكان ماكين يرى أن المهاجرين غير الموثقين لديهم الحق فى المواطنة.

 وكان الخلاف الأكبر لماكين مع بوش يتعلق بسياسة التغير المناخى، وهو ما دفعه إلى التعاون مع النواب الديمقراطيين فى الكونجرس لتحقيق أهدافه.

لم يقتصر طموح ماكين على الكونجرس، بل تطلع للوصول إلى البيت الأبيض مرتين دون أن ينجح.

كانت المرة الأولى فى عام 2000 عندما خاض السباق التمهيدى للفوز بترشيح الحزب الجمهورى لخوض السباق الرئاسى، ورغم النجاح الذى حققه فى البداية إلا أن جورج بوش تفوق فى النهاية وفاز بترشيح الحزب ثم بالرئاسة.

أعاد ماكين التجربة مرة أخرى فى عام 2008، وحصل على ترشيح الحزب بالفعل، لكنه خسر أمام منافسه الديمقراطى باراك أوباما بـ53% مقابل 46%.

وفى كل عام، كان ماكين مؤيدا للتدخل العسكرى الأمريكى فى الخارج لحل مشكلات الدول. فإلى جانب العراق، طالب واشنطن بالتدخل لصالح المعارضة، كما أيد التدخل الدولى فى ليبيا عام 2001.